La UAB avança en el tractament immunoterapèutic de l’Alzheimer sense provocar hemorràgies

Recentment, s’han aprovat dos tractaments immunoterapèutics de l’Alzheimer per eliminar el pèptid Aβ, causant de la malaltia, però poden provocar hemorràgies cerebrals com a efecte secundari. Investigadors de la UAB han demostrat en ratolins que utilitzar un fragment d’anticòs, en lloc dels anticossos sencers emprats en els nous tractaments, podria ser una opció més segura i eficaç per frenar el deteriorament cognitiu sense provocar hemorràgies.

L’any 2025, l’Agència Europea de Medicaments va aprovar dos anticossos per a la malaltia d’Alzheimer: lecanemab (Leqembi™, de Biogen) i donanemab (Kisunla™, d’Eli Lilly and Company), basats en immunoteràpia (l’ús de molècules del sistema immunitari per tractar malalties). Aquests anticossos, obtinguts en laboratori, actuen contra el pèptid Aβ, un fragment proteic que s’acumula al cervell dels pacients amb malaltia d’Alzheimer. El fet que el sistema immunitari l’elimini ajuda a frenar el deteriorament cognitiu característic de la malaltia.

Aquests dos anticossos són els primers fàrmacs modificadors de la malaltia per al tractament de l’Alzheimer. Aturen i, en alguns casos, fins i tot reverteixen parcialment aquesta devastadora afecció. Tanmateix, apunten fonts de la UAB, un efecte secundari freqüent i característic d’aquests fàrmacs és l’aparició d’hemorràgies cerebrals, detectables mitjançant ressonància magnètica. El cervell no té les molècules i cèl·lules que formen el sistema immunitari sistèmic, per la qual cosa l’entrada d’anticossos al cervell no és convenient en condicions de salut, encara que és necessària perquè aquests tractaments siguin efectius. La incidència d’hemorràgies en els assaigs clínics va oscil·lar entre el 10 i el 27 % dels pacients tractats, amb una incidència especialment alta en individus portadors d’un al·lel específic per a una apolipoproteïna: l’al·lel APOEε4. A Europa, aquests tractaments només poden administrar-se a persones amb una o cap còpia de l’al·lel APOEε4, una variant genètica associada a un risc més elevat d’Alzheimer.

El grup Disseny de Proteïnes i Immunoteràpia de la UAB, dirigit per la catedràtica del Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular Sandra Villegas, treballa des de fa anys amb la hipòtesi que els anticossos complets podrien ser insegurs per al tractament de les malalties neurodegeneratives, ja que arrosseguen cèl·lules cerebrals del sistema immunitari sistèmic. Aquest reclutament indesitjable pot provocar una fuita de la barrera hematoencefàlica en forma d’hemorràgies. 

La professora Villegas assenyala que per això van dissenyar el fragment d’anticòs monocatenari (scFv-h3D6), dirigit contra el pèptid Aβ, que no té la regió responsable del reclutament d’aquestes cèl·lules immunitàries, i apunta que han “demostrat àmpliament l’eficàcia a escala molecular, cel·lular i cognitiva en ratolins”.

Ara, en col·laboració amb la Dra. Silvia Lope Piedrafita, investigadora de la UAB experta en ressonància magnètica, i la Dra. Mar Hernández Guillamon, del Vall d’Hebron Research Institute i experta en el model de ratolí APP23, han utilitzat la ressonància magnètica per visualitzar les hemorràgies causades per l’anticòs complet bapineuzumab, del qual deriva el fragment desenvolupat, en comparació amb els efectes d’administrar només el fragment d’anticòs. Els resultats, subratllen des de la UAB, mostren de manera notable que aquestes hemorràgies no apareixen en administrar el fragment d’anticòs mentre es mantenen els efectes terapèutics.

Davant d’això, Villegas conclou que el treball demostra que els fragments d’anticossos “poden oferir una alternativa més segura que els anticossos complets, la qual cosa obre una via nova en la recerca d’un fàrmac eficaç i segur per a la malaltia d’Alzheimer”.

.................................................................................................

Article de referència: ScFv-h3D6 Prevents Bapineuzumab-Induced Hemorrhagic Events in the APP23 Mouse Model of Alzheimer’s Disease.